Neben all den vielen Erfolgen und Highlights lernte Christina Applegate auch die Schattenseiten des Lebens kennen. Zunächst ließ sich die leidenschaftliche Tierschützerin (Applegate engagiert sich bei der Tierrechtsorganisation Peta) scheiden. Sie war von 2001 bis 2007 mit dem Schauspieler Johnathon Schaech verheiratet.
Ein Jahr später wurde ihr Freund Lee Grivas tot in seiner Wohnung aufgefunden. Im selben Jahr wurden der Schauspielerin nach der Diagnose Brustkrebs beide Brüste entfernt. Im August 2021 hielten die Fans des TV-Stars erneut den Atem an. Der Grund: Applegate gab via Twitter bekannt, dass bei ihr Multiple Sklerose diagnostiziert wurde – ein weiterer herber Schlag für die Frau, die 2019 die Hauptrolle in der Fernsehserie „Dead To Me“ übernahm.